Information prüfen und bewerten

 

Bisher ging es generell um Informationsquellen und deren Einschätzung. In vielen Fällen werden wir die Information, die wir hier erhalten, übernehmen und anwenden. Aber es wird auch Situationen geben, wo wir weiter fragen. Vielleicht weil wir über Widersprüche stolpern, oder weil es sich um ein kontroverses Thema handelt (Anti-Dementiva, Analog-Insuline, Sortis versus andere Statine usw.). Kurz: Wir interessieren uns dafür, wie die Information zu Stande gekommen ist; in den meisten Fällen ist dies in Form von Studien geschehen.

 

Wirksamkeits-Studien

Ob es überhaupt Wirksamkeits-Studien gibt, durch welche eine therapeutische Maßnahme belegt ist, ist die erste Frage, die wir uns stellen. Dieser Punkt wirkt zunächst banal. Doch gerade die Pharma-Werbung argumentiert oft mit Studien, die für unsere Entscheidung eigentlich völlig unerheblich sind, jedoch eine hohe Suggestivkraft haben. Dies gilt vor allem für pathophysiologische Mechanismen auf Grund von laborexperimentellen Übungen, Tierversuchen, Zellkulturen o.ä. Auch Pharmakokinetische Studien sind für uns nur von sekundärem Interesse (wenn die Wirksamkeit gesichert ist). Alle Studien ohne eine Kontrollgruppe (keine Behandlung oder Standard-Therapie) sind irrelevant. Dazu gehören auch Anwendungsbeobachtungen, die es dem Gutdünken der Prüfärzte überlassen, wer die Prüftherapie bekommt und wer nicht.
Wir lassen uns immer noch von glitzernden Schaubildern beeindrucken. Dabei wird unausgesprochen unterstellt, dass „plausibel“ gleich „wirksam“ ist. Im Studium haben uns unsere akademischen Lehrer in diesem Sinne erzogen. Die evidenzbasierte Medizin hat inzwischen einen anderen Akzent gesetzt. Zu oft hat sich gezeigt, dass unsere pathophysiologischen Theorien unzureichend sind, dass zunächst einleuchtende Therapien den Praxistest der kontrollierten Studie nicht bestehen. Wir achten deshalb heute sehr genau darauf, ob es für eine Therapie, die wir in unser Repertoire übernehmen sollen, einen Wirksamkeitsbeleg in Form guter Studien gibt.

Studiendesigns

Ob es überhaupt Wirksamkeitsstudien als Beleg gibt, ist also die erste Frage. Wenn ja, müssen wir uns entscheiden, ob wir uns auf deren Resultate verlassen können. Dazu im folgenden einige Hilfen. Wir beginnen mit Studiendesigns bzw. Studientypen, die wir an einem Beispiel erläutern.

 

Männer, Schneeschaufeln und der Herzinfarkt

Dr. Sascha K., aufstrebender Assistenzarzt in der kardiologischen Abteilung eines größeren städtischen Krankenhauses, nimmt während eines verschneiten Wochenendes im Januar drei Männer um die 50 Jahre auf, die beim Schneeschaufeln einen Herzinfarkt erlitten haben. Dass dies für den Kollegen eine eindrückliche Erfahrung (Beobachtung) ist leuchtet ein. Er formuliert die Hypothese, dass Schneeschaufeln bei Männern dieser Altersgruppe einen Herzinfarkt kausal bedingt und man deshalb vom Schneeschaufeln abraten sollte.

 

Fallbericht und Fallserie

An Hand der drei Fälle verfasst er einen Artikel, den er bei einer Fachzeitschrift einreicht. Kritische Leserbriefschreiber weisen darauf hin, dass dies ein rein zufälliges Zusammentreffen sein könnte, und dass eine solche Fallserie nicht ausreicht, um z.B. Männern vom Schneeschaufeln abzuraten. Vielmehr sei eine systematische Studie erforderlich, um den Zusammenhang weiter zu klären.

Es ist ganz nützlich, im folgenden immer die „epidemiologische Grundgestalt“ vor Augen zu haben (siehe Abb.1). Diese Grundgestalt geht davon aus, dass wir den Zusammenhang klären wollen zwischen Krankheitsursachen, Risikofaktoren einerseits und dem Outcome, d.h. der Erkrankung andererseits. In unserem Beispiel sind dies Schneeschaufeln und Herzinfarkt. Mit „Exposition“ kann auch die Gabe eines Medikaments gemeint sein (Therapiestudie). Die Studientypen, die wir hier diskutieren, nähern sich diesem Zusammenhang in unterschiedlicher Weise.

 

 

(Abb. 1: Epidemiologische Grundgestalt)

 

Querschnitts-Studie

Durch Zufall liest Dr. K. einige Wochen später im Wissenschaftsteil seiner Tageszeitung von einer Umfrage zum Thema Sport und Krankheit. Eine repräsentative Bevölkerungsstichprobe wurde unter anderem nach Schneeschaufeln und Herzerkrankungen befragt. Hier zeigt sich zwar kein Zusammenhang. Dr. K. fragt sich jedoch, ob vielleicht die Herzkranken gerade wegen ihrer Herzkrankheit das Schneeschaufeln aufgegeben hätten. Außerdem sind vielleicht die schwer Herzkranken gar nicht berücksichtigt worden, und natürlich konnten die an Infarkten Verstorbenen nicht befragt werden.

Temporale Beziehungen

Dies ist in der Tat das Problem der Querschnitts-Studie, welche die Exposition und den Outcome zum gleichen Zeitpunkt erhebt: Sie kann die genaue zeitliche Abfolge und damit den Zusammenhang von Ursache und Wirkung nicht befriedigend klären.

 

Fall-Kontroll-Studie

Dr. K. entschließt sich daraufhin, eine sogenannte Fall-Kontroll-Studie durchzuführen. In der nächsten Wintersaison werden alle Männer mit Herzinfarkt in die Studie aufgenommen, dies sind die „Fälle“. Sie werden verglichen mit „Kontrollen“, die nicht an der interessierenden Krankheit leiden; Dr. K. findet diese in der urologischen Abteilung seines Hauses. Fälle und Kontrollen werden daraufhin befragt, ob sie zuvor Schnee geschaufelt haben. Man geht bei einer Fall-Kontroll-Studie also vom Outcome (Erkrankung) aus und forscht dann weiter in Richtung Vergangenheit (retrospektiv).

 

Erinnerungs-Bias

Tatsächlich geben die „Fälle“ doppelt so häufig an, in den Tagen vor dem Ereignis Schnee geräumt zu haben. Nach anfänglicher Begeisterung kommt Dr. K. aber doch ins Grübeln. Bei der Befragung hat er nämlich bemerkt, dass die Männer, die mit einem Herzinfarkt auf der Intensivstation lagen, ihr Leben sehr gründlich nach möglichen Ursachen durchforstet hatten.

 

Dies war bei den Patienten, die sich von einer urologischen Operation erholten, nicht der Fall. Dass die Erkrankten gründlich über mögliche Krankheitsursachen nachdenken, die Kontrollen (meist stationär wegen elektiven Eingriffen) jedoch nicht, führt zur fälschlich häufigeren Angabe einer Ursache bzw. eines Risikofaktors bei den Erkrankten („Erinnerungs-Bias“).

 

Kohorten-Studie

Die Probleme der bisher eingesetzten Studiendesigns hofft Dr. K. mit der „Kohorten-Studie“ in den Griff zu bekommen. In Zusammenarbeit mit mehreren Hausarztpraxen der Umgebung stellt er zwei Gruppen zusammen: zum Einen die habituellen Schneeschaufler („Exponierte“), zum Anderen eine Gruppe von Männern, die grundsätzlich nicht Schnee schaufeln („Nicht-Exponierte“). Er stellt sicher, dass kein Teilnehmer an einer manifesten KHK leidet.
Durch regelmäßige Telefonanrufe bei jedem Studienteilnehmer erfasst er die zwischenzeitlich aufgetretenen Herzinfarkte; in Zweifelsfällen hilft ein Anruf beim Hausarzt. Die Studie ist mühsam und zieht sich lange hin, da nur wenige Herzinfarkte in Dr. K.’s Stichprobe auftreten. Gut für die Patienten, aber schlecht für Dr. K., da sich mit nur wenigen Ereignissen keine statistisch verlässlichen Aussagen machen lassen.

 

Confounding

Letztlich findet er keinen signifikanten Unterschied zwischen den Schauflern und den Nicht-Schauflern. Ein nachträglich konsultierter Statistiker weist auf die geringe Zahl von Ereignissen (=Herzinfarkten) hin. Dr. K. war außerdem aufgefallen, dass sich die beiden Gruppen nicht nur in Bezug auf das Schaufeln unterschieden. Die Nicht-Schaufler waren im Durchschnitt älter als die Schaufler. Da sie eher in Mietwohnungen lebten, waren sie auch sozial schlechter gestellt als die Schaufler, die oft deshalb zur Schaufel griffen, weil sie ein eigenes Grundstück hatten. Dr. K. weiß, dass sowohl das Alter als auch der Sozialstatus mit der KHK in einem Zusammenhang stehen (ein niedriger Sozialstatus ist mit einem höheren Erkrankungs-Risiko assoziiert, das Klischee vom Herzinfarkt als „Manager-Krankheit“ führt in die Irre). Dr. K. befürchtet, dass diese beiden Faktoren in seine Auswertung mit hinein gespielt haben könnten.

 

 

 

Abb.2: Confounding

 

 

Dieses Problem von Dr. K. nennen wir Confounding. Unter einem „Confounder“ verstehen wir einen dritten Faktor, der mit der Exposition und dem Outcome in einer Beziehung steht. Das Alter hat mit der Exposition zu tun, da im Alter Männer eher seltener Schnee schaufeln. Es wirkt sich aber auch auf den interessierenden Outcome (Erkrankung) aus, da Herzinfarkte im höheren Alter häufiger auftreten. Ähnlich könnte sich die soziale Schichtzugehörigkeit ausgewirkt haben.
In diesem Fall vermutet Dr. K., dass eine vorhandene Beziehung zwischen Exposition und Outcome durch das Confounding verdeckt sein könnte (die Nicht-Schaufler sind älter und bekommen u.a. deshalb mehr Herzinfarkte und „ziehen mit dem Schauflern gleich“). Wir kennen aber auch Beispiele, in denen durch ein Confounding eine Beziehung vorgetäuscht wird. Das klassische Beispiel sind Störche und Geburtenraten, die empirisch zweifelsfrei zusammen hängen. Hier stellt die Industrialisierung den dritten Faktor dar, der sowohl Störche und Babies zu weniger Störchen (Trockenlegung von Sümpfen) als auch weniger Geburten führt.

 

Randomisierte kontrollierte Interventionsstudien

Glücklicherweise lässt sich Dr. K. nicht leicht entmutigen, so dass er uns an einem weiteren Studientyp teilhaben lässt. Um sicher zu sein, dass sich die Exponierten und die Nicht-Exponierten einzig in diesem Punkt (Schneeschaufeln) unterscheiden und in sonst gar nichts, beschließt er eine randomisierte Zuteilung. Er nimmt nur solche Männer auf, die zu einem solchen Verfahren bereit sind. Wer beim Losverfahren in die Kontrollgruppe gerät, bekommt den Winterdienst bezahlt und verpflichtet sich, für drei Winter keinen Schnee zu schaufeln. Wer dagegen in die Schaufelgruppe kommt, muss bei jedem Schneefall raus.
Bei dieser Versuchsanordnung besteht das Hauptproblem darin, die nötige Anzahl von Probanden zu gewinnen. Es müssen Männer mit regelmäßiger Schaufelpflicht sein, die obendrein bereit sind, das Los zu akzeptieren.

 

Studientypen: Vor- und Nachteile

Dr. K. lernt daraus, dass all diese Studiendesigns ihre Vor- und Nachteile haben. Fallbericht und Fallserie stellen die schnelle Formulierung einer Hypothese dar. Diese bedarf meistens der Prüfung mit einem anderen Studiendesign. Aber manchmal genügt uns dieses Niveau der Evidenz schon; im Bereich schwerer Medikamenten-Nebenwirkungen wollen wir es oft auf eine weitere Studie nicht ankommen lassen und sind damit einverstanden, dass die Behörden allein auf Grund einiger Fallberichte ein Medikament von Markt nehmen.
Fall-Kontroll-Studien (und erst recht Querschnittsstudien) sind zahlreichen Fehlern und Verzerrungen ausgesetzt. Fall-Kontroll-Studien haben jedoch dann einen festen Stellenwert, wenn Ursachen ihre Wirkung über einen sehr langen Zeitraum entfalten. Eine Kohorte über 20 Jahre zu verfolgen, ist extrem teuer; deshalb gehen unsere Erkenntnisse über Krebsursachen überwiegend auf diesen – retrospektiven - Studientyp zurück. Seltene Erkrankungen sind eine weitere Domäne der Fall-Kontroll-Studie, da die Kohorten hier unrealistisch groß sein müssen, um genügend Erkrankungsfälle auszuwerten.
Kohorten-Studien sind aufwändig und teuer, da sie mit großen Probandenzahlen meist über mehrere Jahre geführt werden müssen. Wir glauben, dass Dr. K. diesem Studientyp für sein Schneeschaufel-Problem am Besten beraten gewesen wäre. Die dabei u.U. bestehenden Unterschiede zwischen Exponierten und Nicht-Exponierten (z.B. Alter) lassen sich mit verschiedenen statistischen Verfahren “herausrechnen“, um eine Verzerrung zu vermeiden.
Für Therapien, erst recht bei Medikamenten, verlangen wir heute einen Wirksamkeitsnachweis in Form von randomisierten kontrollierten Studien. Nur so lässt sich von Anfang an die „Strukturgleichheit“ von Prüf- und Kontrollgruppe sichern und damit ein Confounding mit einiger Sicherheit ausschließen.
Das wünschen wir uns gleichermaßen für die Ursachenforschung. Aber wie unser Beispiel schon verdeutlicht, lässt sich die zufällige Zuteilung meist nicht durchhalten; denken Sie an das Rauchen, an berufliche oder umweltmedizinische Expositionen. Für solche Fragestellungen müssen wir uns doch meist mit Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien begnügen. Querschnittstudien sind für die Frage nach Krankheitsursachen oder Wirksamkeit einer Therapie eigentlich untauglich; denn neben den Verfälschungen bei der Fall-Kontroll-Studie kommt hier noch die Schwierigkeit hinzu, die zeitliche Abfolge der Faktoren (Ursache, Wirkung) zu klären.
Einen Spezialfall bilden die Nebenwirkungen von Medikamenten. Hier verfügen wir zwar über randomisierte kontrollierte Studien als höchste Stufe der Evidenz, aber diese sind auf die erwünschte Wirkung hin angelegt. Seltene, aber unter Umstän-den schwerwiegende Nebenwirkungen werden oft erst in der Anwendung nach Abschluss der klinischen Studien offenbar, sodass wir uns auch hier vielfach auf andere Studientypen verlassen müssen.